Arbeitsgebiete (Deutsch)

Unter den mehr als 700 natürlich vorkommenden Carotinoiden gibt es einige wenige, in denen ein Butenolidring auftritt. Beispiele hierfür sind die Pigmente Peridinin (1, Schema 1) und das strukturell verwandte Pyrrhoxanthin (nicht gezeigt). Beide spielen eine Schlüsselrolle bei der marinen Photosynthese. Im Zuge der Entwicklung konvergenter Synthesestrategien für solche Zielstrukturen wurde Peridinin in 27 Stufen totalsynthetisiert (Angew. Chem. 2005, 117, 1577-1581; Angew. Chem. 2006, 118, 4128-4132).

Aus dem Pilz Xerulina melanotricha wurde im Jahre 1990 der Cholesterin-Senker „Xerulinsäure“ (2, Schema 2) isoliert. Die strukturellen Hauptmerkmale dieses Naturstoffes sind das hochgradig ungesättigte Hexaendiin-Rückgrat und das daran anellierte γ-Alkylidenbutenolid. Durch modularen Aufbau aus drei Bausteinen wurde diese Verbindung erstmalig in unserem Arbeitskreis synthetisiert (Angew. Chem. 2004, 116, 4623-4626; Chem. Eur. J. 2005, 11, 1610-1624). 

 

Schema 2.

 

 

Weitere Syntheseziele waren antibiotisch wirksamen Tetronsäuren wie iso-Gregatin D (3) und Thiotetronsäuren wie Thiolactomycin (4) (Schema 3). Weiterführenden Aktivitäten auf diesem Gebiet zielen auf Aufklärung der 3D-Struktur der Tetronsäure-Abkömmlinge Kodaistatin A (5) und C (nicht gezeigt) durch enantioselektive Synthese der vier Diastereomere. Kodaistatine inhibieren die Glucose-6-phosphat-Translocase und machen insofern auf eine neuartige Therapie von Diabetes II Hoffnung. Als spin-off-Resultat entwickelten wir breit einsetzbare Zugänge zum Pulvinon-Grundgerüst (6) dieser Verbindungen.

 

Schema 3.

Zur enantioselektiven Darstellung von β-Hydroxy-γ-butyrolactonen etablierten wir eine „lactonisierenden Sharpless-Dihydroxylierung“ (Schema 4). Auf diese Weise lassen sich β,γ-ungesättigte Carbonsäureester 7 einstufig und i. a. mit hohen Enantioselektivitäten und Ausbeuten in Butyrolactone 9 überführen (Synlett 2005, 1281-1285; Chem. Eur. J. 2005, 11, 2154-2162; Eur. J. Org. Chem. 2006, 2110-2118; ibid. 2119-2133).

 

Schema 4.

Aus den derart erhaltenen β-Hydroxy-γ-butyrolactonen 9 synthetisierten wir zahlreiche natürlich vorkommende Lactone der unterschiedlichsten Substitutionsmuster; Schema 5 zeigt eine Auswahl.

 

Schema 5.

 

 

Polyol-Polyen-Makrolid-Antibiotika zeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit gegen Gram-positive Bakterien und sehr komplexe Strukturen aus. Den Arbeitskreis beschäftigt die Totalsynthese von vier dieser Polyol-Polyen-Makrolid-Antibiotika und unnatürlichen Derivaten derselben: Mycoticin B (10), Roflamycoin (12), Amphotericin B und Pentamycin (Schema 6). Die Polyolteile der zuerst genannten Verbindungen wurden in Form der Bausteine 11 bzw. 13 fertiggestellt.

 

Schema 6.

Ein erhebliches Augenmerk gilt neue Möglichkeiten zum stereokontrollierten Aufbau der 1,3-Diol-Einheiten. Hierbei spielte bisher ein „Lactonabbau“ die Schlüsselrolle, inzwischen die in Schema 7 gezeigte Funktionalisierung von Enonen 14 (Synlett 2005, 2905-2910).

 

Schema 7.

 

 

 

Aktuelle Programme zielen auf eine Totalsynthese des Antimalaria-Diterpen-Isonitrils 19 bzw. die Totalsynthese des Hexacyclus 20 („Quaternin“) als ersten Vertreters der synthetisch bislang unerschlossenen Akuammilin- und Picrinin-Alkaloide (Schema 8).

 

Schema 8.