Recherche (Français)

La recherche du groupe Brückner est principalement dirigée vers la synthèse totale de produits naturels, la synthèse d’analogues de produits naturels – capables de mimer les propriétés biologiques des composés parents – ainsi que vers le développement de nouvelles méthodologies de synthèse.

Parmi plus de 700 caroténoïdes naturels, quelques-uns se singuliarisent par la présence dans leur structure d’une γ-lactone insaturée (buténolide). Ainsi par exemple, la péridinine (1, Schéma 1) et la pyrrhoxanthine sont deux pigments végétaux qui jouent un rôle de premier plan pour la photosynthèse en milieu marin. Notre laboratoire a développé de nouvelles stratégies de synthèse convergentes pour cette famille de composés, qui ont permis la synthèse totale de la péridinine en 27 étapes (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2005, 44, 1553-1557; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45, 4023-4027).

Extrait du champignon Xerulina melanotricha en 1990, l’acide xérulinique (2, Schéma 2) présente un fort potentiel hypocholestérolémiant, et un mécanisme d’action diffèrent de celui des statines. Ses principales caractéristiques structurelles sont un γ-alkènyl-buténolide substitué par une chaîne hexaènediyne. Notre laboratoire a mis au point une approche modulaire ouvrant la voie à la première synthèse totale de ce composé (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 4523-4526; Chem. Eur. J. 2005, 11, 1610-1624).

Notre intérêt se porte également sur la synthèse des acides tétroniques à activité antibiotique – tels que l’iso-grégatine D (3) – et les acides thiotétroniques – tels que la thiolactomycine (4) (Schéma 3). Dans ce domaine, nos objectifs à plus long terme sont par exemple la détermination des structures tridimensionelles des Kodaistatines A (5) et C (non représentée) par le biais de synthèses énantiosélectives de leurs 4 diastéréoisomères. Les Kodaistatines sont des inhibiteurs de la Glucose-6-phosphate-translocase et représentent de ce fait un nouvel espoir thérapeutique dans la luttre contre les diabètes non-insulino-dépendants. Ces recherches ont d’ores et déjà débouché sur l’élaboration de nouvelles voies d’accés aux Pulvinones (6), qui constituent une sous-unité de ces composés.

Nous avons par ailleurs établi une nouvelle stratégie « Dihydroxylation de Shaprless / Lactonisation » pour l’élaboration énantiosélective de β-hydroxy-γ-butyrolactones (Schéma 4). De cette manière les esters carboxyliques β,γ-unsaturés 7 peuvent être convertis en butyrolactones 9 en une étape, avec de façon générale de bons rendements et de hautes énantiosélectivités (Synlett 2005, 1281-1285; Chem. Eur. J. 2005, 11, 2154-2162; Eur. J. Org. Chem. 2006, 2110-2118; ibid. 2119-2133).

A partir des β-hydroxy-γ-butyrolactones 9 ainsi obtenues, nous avons pu synthétiser de nombreuses lactones naturelles diversement substituées; le schéma 5 donne un aperçu de cette stratégie.

Cette catégorie d’antibiotique se singularise par une haute activité contre les bactéries Gram-positives et par une structure complexe. Notre groupe se consacre également à la synthèse totale de quatre représentants de la famille des antibiotiques polyol-polyèniques macrolidiques et de dérivés de ceux-ci: la Mycoticine B (10), la Roflamycoine (12), l’Amphotéricine B et la Pentamycine (Schéma 6). Les fragments polyols 11 et 13 de ces composés ont d’ores et déjà été obtenus.

La construction stéréocontrôlée des unités diols 1,3 mérite une attention particulière. Notre dégradation oxydante “lactone → diol 1,3” a dans ce contexte joué un rôle clé. Le schéma 7 présente notre approche la plus récente, la fonctionalisation des énones 14 en quatre étapes (Synlett 2005, 2905-2910).

Nos programmes de recherche les plus récents sont consacrés à la synthèse totale des isonitriles diterpéniques antipalludéens 19 et du composé héxacyclique 20 (“Quaternine”), premier représentant synthétique de la famille – jusqu’à présent inaccessible par synthèse – des alcaloïdes Akuammiline et Picrinine (Schéma 8).