Investigación

La investigación del Prof. Brückner y su equipo se centra en la síntesis total de productos naturales, la síntesis de compuestos análogos con potencial actividad biológica, y – en el contexto de estos trabajos – el desarrollo de metodología sintética novedosa y efectiva.

Alquilidenbutenolidas

Entre los más de 700 carotenoides existentes en la naturaleza unos cuantos contienen un sistema de butenolida. El ejemplo más destacado de este tipo de carotenoides es la peridinina (1, Esquema 1), seguido por el pigmento estrechamente relacionado pirroxantina (no mostado). Estos compuestos son constituyentes clave de los complejos de captación de luz del plancton. En un esfuerzo por averiguar lo que tienen de especial estos compuestos y otros relacionados, en nuestro grupo llevamos a cabo la síntesis total de la peridinina en 27 etapas (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2005, 44, 1553-1557; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45, 4023-4027).

Esquema 1.

En 1990 el pigmento “ácido xerulínico” (2, Esquema 2) fue aislado del hongo Xerulina melanotricha, describiéndose para el mismo un efecto hipocolesterolémico diferente del mostrado por las estatinas. Sus fragmentos estructurales clave son el esqueleto hexaenodiino y el sistema cíclico de γ-alquilidenbutenolida. A través de una estrategia modular, pudimos sintetizar por primera vez el ácido xerulínico (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 4523-4526; Chem. Eur. J. 2005, 11, 1610-1624).

Esquema 2.

Lactonas Naturales Conteniendo un Anillo de Cinco Miembros

Otros objetivos de interés son los antibióticos derivados del ácido tetrónico - como la iso-gregatina D (3) - y los antibióticos derivados del ácido tiotetrónico - como la tiolactomicina (4) (Esquema 3). Un objetivo adicional en este campo es la determinación de la estructura 3D de los derivados del ácido tetrónico kodaistatina A (5) y C (no mostrada) mediante la síntesis enantioselectiva de sus cuatro diastereómeros. Las kodaistatinas son inhibidores de la glucosa-6-fosfato-translocasa, lo que permite albergar esperanzas para una nueva terapia de la diabetes de tipo II. Como un resultado lateral, hemos desarrollado vías de acceso de aplicación general al núcleo de pulvinona (6) presente en esta clase de compuestos.

Esquema 3.

Para la síntesis enantioselectiva de β-hidroxi-γ-lactonas hemos desarrollado una estrategia de “dihidroxilación de Sharpless / lactonización“ (Esquema 4). Esta metodología permite transformar ésteres carboxílicos β,γ-insaturados 7 en butirolactonas 9 en una única etapa y normalmente con altas enantioselectividades (Synlett 2005, 1281-1285; Chem. Eur. J. 2005, 11, 2154-2162; Eur. J. Org. Chem. 2006, 2110-2118; ibid. 2119-2133).

Esquema 4.

Las β-hidroxi-γ-butirolactonas 9 obtenidas a través de este método se convirtieron en lactonas naturales con una amplia variedad de patrones de sustitución (Esquema 5).

Esquema 5.

Antibióticos Macrólidos Polienopoliólicos

Los llamados antibióticos macrólidos polienopoliólicos son conocidos por su gran actividad frente a bacterias Gram-positivas, así como por su complejidad estructural. Nuestro grupo ha abordado la síntesis total de cuatro de estos macrólidos y de algunos derivados no naturales de los mismos, como son la micoticina B (10), roflamicoína (12), amfotericina B, y pentamicina (Esquema 6). Las síntesis de los fragmentos poliólicos de las primeras dos moléculas ya se han completado en forma de los building-blocks 11 y 13, respectivamente.

Esquema 6.

En el curso de estos trabajos hemos desarrollado varios métodos para la construcción estereoselectiva de la subunidad de 1,3-diol. Si originalmente nuestra estrategia “lactona→degradación a 1,3-diol” desempeñó un papel fundamental en este contexto, más recientemente, ha sido la transformación en 4-etapas de las enonas 14 mostrada en el Esquema 7 la que ha jugado un papel clave (Synlett 2005, 2905-2910).

Esquema 7.

Otros Objetivos en Síntesis de Productos Naturales

Los proyectos de investigación actuales implican las síntesis totales del isonitrilo diterpénico antimalárico 19 y del alcaloide hexacíclico 20 (“cuaternina”), que sería el primer miembro de la familia de la akuammilina y picrinina en ser sintéticamente accesible (Esquema 8).

Esquema 8.